Syndrome de Costello

Les manifestations cliniques du syndrome de Costello incluent :

• Problèmes Neurologiques : Les signes neurologiques peuvent inclure une hydrocéphalie, des convulsions, une malformation d’Arnold-Chiari type I, une syringomyélie et un syndrome de la moelle attachée.

• Retard de Croissance : Les enfants atteints ont souvent un poids de naissance supérieur à la moyenne en raison d’une légère anasarque, mais présentent des difficultés d’alimentation nécessitant souvent une sonde nasogastrique.

• Développement et Déficience Intellectuelle : Un retard de développement est observé, accompagné d’une déficience intellectuelle légère à modérée.

• Anomalies Faciales et Cutanées : Les patients ont des traits faciaux distinctifs et une peau lâche avec des sillons palmoplantaires profonds et des papillomes.

• Problèmes Cardiaques : Les manifestations cardiovasculaires comprennent une sténose valvulaire pulmonaire, des arythmies, une cardiomyopathie hypertrophique et, dans de rares cas, une dilatation aortique.

Le syndrome de Costello est causé par des mutations dans le gène HRAS. Ces mutations ne sont généralement pas héritées des parents mais surviennent de manière sporadique. Le syndrome fait partie des RASopathies, un groupe de maladies résultant de mutations affectant la voie RAS/MAP kinases.

Le syndrome de Costello est extrêmement rare, avec une prévalence estimée entre 1/300 000 et 1/1 250 000 naissances.

On estime qu’environ 300 personnes dans le monde sont atteintes de ce syndrome.

Il n’existe pas de traitement curatif pour le syndrome de Costello. La prise en charge est symptomatique et vise à améliorer la qualité de vie des patients. Cela peut inclure des interventions chirurgicales pour corriger les anomalies physiques, des thérapies pour soutenir le développement et l’apprentissage, ainsi que des soins cardiaques et neurologiques spécialisés.

1. Mutations de Novo : Dans environ 90 % des cas, le syndrome de Costello est dû à des mutations de novo dans le gène HRAS. Cela signifie que ces mutations ne sont pas héritées des parents mais surviennent spontanément. Ces mutations entraînent un gain de fonction du gène HRAS, ce qui conduit à une activation excessive de la voie RAS/MAPK.
2. Types de Mutations : Les mutations les plus courantes sont des substitutions de nucléotides spécifiques, telles que la mutation G12S et la mutation G12A. Ces mutations modifient la fonction de la protéine HRAS, entraînant une signalisation cellulaire anormale.
3. Effets des Mutations : Les mutations dans HRAS provoquent une activation constitutive de la protéine HRAS, ce qui perturbe la régulation normale de la croissance et de la division cellulaire. Cela peut entraîner les diverses manifestations cliniques observées dans le syndrome de Costello, telles que les anomalies cardiaques, les traits faciaux distinctifs, et le risque accru de tumeurs.

Le gène HRAS fait partie de la famille des oncogènes Ras, qui jouent un rôle crucial dans la régulation de la croissance cellulaire, la différenciation et la survie. Les mutations activatrices de HRAS conduisent à une signalisation excessive via la voie RAS/MAPK, ce qui peut provoquer une prolifération cellulaire incontrôlée et des anomalies du développement.

Le diagnostic du syndrome de Costello peut être confirmé par des tests génétiques, notamment le séquençage de l’ADN pour identifier les mutations spécifiques dans le gène HRAS.

Ces tests permettent de différencier le syndrome de Costello des autres RASopathies, telles que le syndrome de Noonan et le syndrome cardio-facio-cutané, qui partagent des caractéristiques cliniques similaires mais sont causés par des mutations dans d’autres gènes.